Бривиак табл. п.п.о. 25мг №56

Бривиак показан в качестве дополнительной терапии в лечении парциальных судорожных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет, страдающих эпилепсией.

Повышенная чувствительность к активному веществу или другим производным пирролидона, а также любому из вспомогательных компонентов, перечисленных в разделе «Состав». Детский возраст до 16 лет (в связи с отсутствием клинических данных). Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Терминальная почечная недостаточность, требующая гемодиализа (в связи с отсутствием клинических данных). МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ У пациентов с наличием: суицидальных мыслей и попыток суицида нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противоэпилептическое средство КОД ATX: N03AX23 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Фармакодинамика Бриварацетам обладает высокой и селективной аффинностью в отношении белка синаптических везикул 2А (SV2A) в головном мозге — трансмембранного гликопротеина, содержащегося в нейронах и эндокринных клетках на пресинаптическом уровне. Хотя точная роль данного белка в настоящее время неизвестна, было показано, что он модулирует экзоцитоз нейротрансмиттеров. Связывание с гликопротеином синаптических везикул 2А (SV2A) представляется основным механизмом противосудорожного эффекта бриварацетама. Эффективность и безопасность клинического применения Эффективность бриварацетама в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных припадков (ПСП) была установлена в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях препарата в фиксированной дозе у пациентов в возрасте 16 лет и старше. Исследуемый препарат получали 1558 пациентов, из которых 1099 пациентов получали бриварацетам в дозе от 5 до 200 мг/сутки. Во всех исследованиях был исходный 8-и недельный период, после которого следовал 12-и недельный период лечения без повышения дозы. В исследование включали пациентов с наличием неконтролируемых ПСП на фоне приема 1 или 2 сопутствующих противоэпилептических препаратов (ПЭП). В период лечения были включены пациенты, у которых в течение исходного периода возникало не менее 8 ПСП. Первичными конечными точками в исследованиях 3 фазы были процент снижения частоты ПСП в сравнении с плацебо и доля пациентов, достигших снижения частоты ПСП не менее, чем на 50% относительно исходного уровня. При включении в исследование пациенты наиболее часто принимали такие ПЭП, как карбамазепин (40,6%). ламотриджин(25.2%), вальпроат (20.5%), окскарбазепин (16.0%), топирамат (13,5%). фенитоин (10,2%) и леветирацетам (9,8%). При включении во все три исследования медиана частоты судорожных припадков за 28 дней была равна 9. Длительность эпилепсии в среднем составила около 23 лет. Была продемонстрирована эффективность бриварацетама в качестве дополнительной терапии ПСП у пациентов в возрасте 16 лет и старше в дозах от 50 мг/сутки до 200 мг/сутки. В клинических исследованиях снижение частоты судорожных припадков в сравнении с группой плацебо было более выраженным при применении бриварацетама в дозе 100 мг/сутки, чем 50 мг/сутки. За исключением небольшого дозозависимого учащения случаев сонливости и утомляемости, применение бриварацетама в дозах 50 мг/сутки и 100 мг/сутки характеризовалось сопоставимой безопасностью, в том числе в отношении нежелательных явлений со стороны ЦНС и на фоне длительной терапии. По данным объединенного анализа процент пациентов, у которых частота ПСП снизилась по меньшей мере на 50% относительно исходного уровня на фоне приема бриварацетама в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки и 200 мг/сутки, составил, соответственно, 34.2%, 39,5% и 37,8% в сравнении с 20.3% в группе плацебо (в данный анализ не были включены пациенты, принимавшие леветирацетам). При объединенном анализе данных трех базовых исследований не выявлено различий эффективности (определенной как снижение частоты ПСП на 50% относительно исходного уровня) доз бриварацетама в диапазоне от 50 мг/сутки до 200 мг/сутки в комбинации с индуцирующими или неиндуцирующими ПЭП. В течение периода лечения, который составил 12 недель, свобода от приступов была достигнута у 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) и 4,0% (10/249) пациентов, получавших бриварацетам в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки и 200 мг/сутки, соответственно, по сравнению с группой плацебо, где этот показатель составил 0,5% (2/418). Уменьшение частоты судорожных припадков за 28 дней отмечено у пациентов, исходно страдавших 1С типом судорожных припадков (вторичные генерализованные тонико-клонические судороги), принимавших бриварацетам в дозах 50 мг/сутки, 100 мг/сутки и 200 мг/сутки, на 66,6% (п=62), 61,2% (п=100) и 82,1% (п=75), соответственно, в сравнении с плацебо - на 33,3% (п=115). Эффективность бриварацетама как монотерапии не подтверждена. Бриварацетам не рекомендуется применять в качестве монотерапии. Терапия леветирацетамом В двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях леветирацетам был сопутствующим ПЭП приблизительно у 20% пациентов. Хотя число таких пациентов ограничено, было отмечено, что преимущества бриварацетама в сравнении с плацебо у них не наблюдали, что могло быть следствием конкурентного связывания с гликопротеином SV2A. Дополнительных проблем в безопасности и переносимости данной терапии также не было выявлено. В третьем исследовании было показано преимущество бриварацетама в дозах 100 мг/сутки и 200 мг/сутки в сравнении с плацебо у пациентов, ранее получавших леветирацетам. У данной подгруппы пациентов меньшая эффективность бриварацетама в сравнении с пациентами, не леченными ранее леветирацетамом, могла быть следствием приема большего числа ПЭП в анамнезе и большей исходной частотой судорожных припадков. Применение у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) В три базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследования были включены38 пациентов в возрасте от 65 до 80 лет. Эффективность бриварацетама у пожилых пациентов была сопоставима с таковой у лиц более молодого возраста, хотя данные ограничены. Применение у детей Эффективность и переносимость бриварацетама у детей в возрасте младше 16 лет не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»). Открытые продленные исследования После завершения рандомизированных исследований 81,7% пациентов были включены в длительные открытые фазы применения бриварацетама. Через 6 месяцев от включения в рандомизированное исследование отсутствие судорожных припадков было отмечено у 5,3% (п=1500) пациентов, через 12 месяцев - у 4,6% (п=1188) пациентов и через 24 месяца - у 3,7 % (п=847), получавших бриварацетам. Однако, учитывая тот факт, что значительная часть пациентов (26%) досрочно прекратила участие в продленных исследованиях из-за отсутствия эффективности, нельзя исключить, что в анализ данных была включена непредставительная выборка, так как оставшиеся пациенты лучше отвечали на терапию, чем досрочно выбывшие. Доклинические данные по безопасности В фармакологических исследованиях безопасности выявлено преимущественное влияние на ЦНС (в основном, транзиторное угнетение ЦНС и снижение спонтанной двигательной активности), наблюдавшееся при введениии препарата в дозах, значительно (более чем в 50 раз) превышавших фармакологически активную дозу бриварацетама 2 мг/кг. Бриварацетам не оказывал влияния на обучаемость и память. Не было выявлено патологических изменений в печени крыс и обезьян при хроническом применении бриварацетама в дозах, намного (от 5 до 42 раза) превышающих терапевтическую дозу 200 мг/сутки. Были зарегистрированы признаки поражения ЦНС, которые с течением времени ослабевали (подавленность, потеря равновесия, дискоординация), у обезьян при применении бриварацетама в дозах, в 64 раза превышающих клиническую Сmax У собак применение бриварацетама привело к развитию изменений в печени, в основном, к порфирии, в дозах, обеспечивающих экспозицию (определяемую по площади под кривой концентрация-время, AUC), близкую к средней экспозиции у человека при приеме дозы 200 мг/сутки. Однако токсикологические данные по бриварацетаму и структурно близким компонентам показывают, что развитие изменений в печени собак происходит по механизмам, не свойственным людям. В исследованиях генотоксичности не было выявлено мутагенной или кластогенной активности. Исследования канцерогенности на крысах не обнаружили онкогенного потенциала, тогда как возросшая частота случаев гепатоцеллюлярных опухолей у самцов мышей была расценена как обусловленная негенотоксичным механизмом действия, имеющим отношение к фенобарбиталоподобной индукции печеночных ферментов, что является известным феноменом, специфичным для грызунов. Бриварацетам не оказывал влияния на фертильность самцов и самок, не выявлено тератогенного потенциала в экспериментах на крысах и кроликах. Эмбриотоксичность отмечена при применении бриварацетама у беременных самок кроликов в дозе, токсичной для самки, при которой экспозиция в 8 раз превышает клиническую экспозицию при максимальной рекомендуемой дозе. У крыс бриварацетам быстро проникал через плаценту и выделялся с молоком лактирующих крыс в концентрации, близкой к концентрации в плазме матери. Исследования на крысах не выявили потенциальной возможности развития лекарственной зависимости. Исследования на неполовозрелых животных У неполовозрелых крыс при экспозиции бриварацетама, в 6—15 раз превышающей клиническую экспозицию при максимальной рекомендуемой дозе, было отмечено неблагоприятное влияние на процессы развития (смертность, клинические признаки, снижение массы тела и снижение массы мозга). Не было выявлено негативного влияния на функцию ЦНС а также нейропатологических и гистопатологических изменений мозга. У неполовозрелых собак при применении бриварацетама в дозе, обеспечивающей экспозиции в 6 раз выше терапевтического уровня, изменения были сходными с изменениями у взрослых животных. Не было отмечено побочных эффектов с учетом стандартных критериев для оценки процессов развития и созревания. Фармакокинетика Бриварацетам характеризуется линейной и независимой от длительности терапии фармакокинетикой, низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью, а также полной абсорбцией, очень небольшой степенью связывания с белками плазмы, экскрецией почками после экстенсивной биотрансформации и наличием фармакологически неактивных метаболитов. Всасывание Бриварацетам быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь, и его абсолютная биодоступность составлет приблизительно 100%. Медиана времени достижения максимальной концентрации (Тmах) при приеме таблеток натощак составляет 1 час (разброс значений Тmах от 0,25 до 3 ч). Одновременный прием бриварацетама с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания (медиана Тmах 3 ч) и снижает максимальную концентрацию препарата в плазме на 37 %, в то время как степень всасывания остается неизменной. Распределение Бриварацетам мало связывается с белками плазмы (<20%). Объем распределения составляет 0,5 л/кг, что близко по значению к общему объему жидкости в организме. Благодаря липофильности (Log Р) бриварацетам хорошо проникает через клеточные мембраны. Метаболизм Бриварацетам первично метаболизируется путем гидролиза амидной составляющей с образованием соответствующей карбоновой кислоты (приблизительно 60% от дозы), вторично - путем гидроксилирования пропиловой боковой цепи (приблизительно 30% от дозы). Гидролиз амидной составляющей с образованием карбоновой кислоты (34% дозы, выведенной почками) опосредуется печеночной и внепеченочной амидазой. In vitro гидроксилирование бриварацетама опосредуется первично изоферментом системы цитохрома Р450 CYP2C19. Оба метаболита при дальнейшем превращении образуют гидроксилированную кислоту. In vivo у людей с неактивным изоферментом CYP2C19 вследствие мутации, образование гидрокси метаболита снижено в 10 раз, тогда как концентрация бриварацетама повышается на 22% или 42% у субъектов с одним или обеими мутировавшими аллелями. Указанные три метаболита не обладают фармакологической активностью. Выведение Бриварацетам преимущественно метаболизируется и выводится почками. Более 95% дозы, включая метаболиты, выводится почками в течение 72 часов после приема. Менее 1% дозы выводится кишечником и менее 10% дозы выводится в неизмененном виде почками. Терминальный период полувыведения бриварацетама (Т1/2) составляет приблизительно 9 часов. Общий плазменный клиренс бриварацетама у пациентов составляет 3,6 л/ч Линейность Фармакокинетика пропорциональна дозе в диапазоне от 10 до, по крайней мере, 600 мг. Лекарственные взаимодействия Бриварацетам выводится по нескольким путям, включая экскрецию почками, не опосредованный изоферментами системы цитохрома Р450 гидролиз и опосредованное изоферментами системы цитохрома Р450 окисление. В исследованиях in vitro показано, что бриварацетам не является субстратом человеческого гликопротеина (P-gp), протеинов человека, отвечающих за множественную лекарственную резистентность (MRP1 и MRP2) и, вероятно, полипептидов-переносчиков органических анионов 1В1 (ОАТР1В1) и (ОАТР1ВЗ). Эксперименты in vitro показали, что биотрансформация бриварацетама существенно не зависит от ингибиторов изоферментов CYP (например, CYP1 А, 2С8, 2С9, 2D6 и ЗА4). В исследованиях in vitro показано, что бриварацетам не является ингибитором изоферментов CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, ЗА4 или транспортеров P-gp, BCRP, BSEP MRP2, МАТЕ-К, МАТЕ-1, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1 и ОСП в концентрациях, сопоставимых с применяемыми в клинике. Также в исследованиях in vitro бриварацетам не индуцировал изофермент CYP1А2. Фармакокинетика в особых группах пациентов У пожилых (65 лет и старше) В исследовании у пациентов пожилого возраста (в возрасте 65-79 лет, с клиренсом креатинина 53-98 мл/мин/1.73 м ), получавших бриварацетам в дозе 400 мг/сутки за два приема, период полувыведения препарата составил 7,9 часа и 9,3 часа в группах 65-75 лет и старше 75 лет, соответственно. В равновесном состоянии клиренс бриварацетама у пожилых пациентов был близким (0,76 мл/мин/кг) к клиренсу у здоровых молодых мужчин (0,83 мл/мин/кг). У пациентов с нарушением функции почек У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м2, без потребности в гемодиализе) концентрация бриварацетама в плазме (определяемая по AUC) была умеренно повышена (на 21%) по сравнению с аналогичным показателем у здоровых добровольцев. При этом, концентрации кислотных, гидроксильных и гидроксикислотных метаболитов повышались в 3, 4 и 21 раз, соответственно. Почечный клиренс указанных неактивных метаболитов снижался в 10 раз. По результатам доклинических исследований безопасность гидроксикислотных метаболитов не вызвала опасений. Бриварацетам не изучали у пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с нарушением функции печени Фармакокинетическое исследование у пациентов с циррозом печени (А, В, С по Child-Pugh) выявило сопоставимое повышение экспозиции бриварацетама, независимо от степени выраженности заболевания (50%, 57% и 59%), в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев. У детей В фармакокинетическом исследовании у 99 детей в возрасте от 1 месяца до 16 лет, получавших раствор бриварацетама внутрь, концентрация бриварацетама в плазме была пропорциональна принятой дозе во всех возрастных группах. Данные популяционного фармакокинетического моделирования показали, что доза 2,0 мг/кг два раза в сутки приводит к такой же средней равновесной концентрации в плазме, как доза 100 мг два раза в сутки у взрослых. Влияние веса Выявлено снижение равновесной концентрации бриварацетама в плазме крови на 40% у пациентов с массой тела в диапазоне от 46 до 115 кг. Однако такое различие в фармакокинетике бриварацетама расценено как клинически незначимое. Влияние пола Клинически значимых различий в фармакокинетике бриварацетама у пациентов разного пола не выявлено. Влияние расы Раса (европеоидная, монголоидная) не оказывала значимого влияния на параметры фармакокинетики бриварацетама, по результатам популяционного фармакокинетического моделирования у больных эпилепсией. Количество пациентов другого этнического происхождения было ограниченным. Фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимоотношение Значение концентрации бриварацетама в плазме, составляющее 50% от максимально эффективной концентрации (ЕС50) соответствует 0,57 мг/л. Данная концентрация в плазме несколько превышает медиану значения экспозиции бриварацетама после приема дозы 50 мг/сутки. Дальнейшее снижение частоты судорожных припадков отмечено при увеличении дозы до 100 мг/сутки, эффективность достигает плато при приеме препарата в дозе 200 мг/сутки. Отмена препарата При необходимости прекратить лечение бриварацетамом рекомендуется отменять препарат постепенно, уменьшая дозу на 50 мг/сутки в неделю. После одной недели приема дозы 50 мг/сутки рекомендуется последнюю неделю принимать бриварацетам в дозе 20 мг/сутки. Суицидальные намерения и попытки суицида Суицидальные намерения и попытки суицида отмечены у пациентов, получавших ПЭП, включая бриварацетам, по разным показаниям. Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска возникновения суицидальных намерений и попыток. Механизм появления риска суицида неизвестен, и не исключена возможность повышения риска при применении бриварацетама. Необходимо контролировать признаки суицидальных намерений и попыток у пациентов, своевременно начать соответствующее лечение. Пациенты (и лица, осуществляющие уход) должны быть проинформированы о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении суицидальных намерений или попыток. Нарушение функции печени Клинические данные по применению бриварацетама у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Рекомендуется коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ Бриварацетам незначительно или умеренно влияет на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Из-за различий в индивидуальной чувствительности к препарату у ряда пациентов может развиться сонливость, головокружение и другие эффекты со стороны ЦНС. Пациентам рекомендуется не управлять автомобилем и не работать с другими потенциально опасными механизмами, пока влияние бриварацетама на их способность к выполнению такой деятельности не станет им понятным.

Беременность Риск, обусловленный эпилепсией и приемом противоэпилептических средств Среди детей, рожденных женщинами, получавшими противоэпилептические препараты, число врожденных пороков развития в 2-3 раза превышает значение около 3%, характерное для популяции в целом. Одновременная терапия несколькими противоэпилептическими средствами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, однако вклад каждого препарата и/или самого заболевания отдельно не оценивали. Прекращение противоэпилептической терапии может привести к обострению заболевания, что, возможно, окажется опасным для матери и плода. Риск, обусловленный бриварацетамом Исследования бриварацетама на животных не выявили тератогенного потенциала. Данные применения бриварацетама у беременных женщин ограничены. В клинических исследованиях при применении бриварацетама в качестве дополнительной терапии в комбинации с карбамазепином, отмечено дозозависимое повышение концентрации активного метаболита карбамазепина — эпоксида карбамазепина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Данных для определения клинической значимости указанного эффекта у беременных недостаточно. Отсутствуют данные о проникновении бриварацетама через плацентарный барьер у человека. У крыс бриварацетам легко проникает через плаценту. Потенциальный риск для человека неизвестен. Бриварацетам не следует применять во время беременности, кроме случаев клинической необходимости, когда польза для матери очевидно превышает потенциальный риск для плода. Прекращение приема бриварацетама может вызвать обострение заболевания, что может быть опасным для матери и плода. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли бриварацетам с грудным молоком человека. У лактирующих крыс бриварацетам выделяется с молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или приема бриварацетама принимается на основе оценки необходимости терапии для матери. При одновременном приеме бриварацетама и карбамазепина возможно увеличение количества эпоксида карбамазепина. экскретируемого в грудное молоко. Данных для оценки клинической значимости недостаточно. Фертильностъ Данных о влиянии бриварацетама на фертильность человека нет. У крыс прием бриварацетама не влиял на фертильность. Женщины с сохраненным детородным потенциалом Перед назначением бриварацетама врач должен обсудить планирование семьи и меры контрацепции с женщинам, у которых детородная функция сохранена. При планировании женщиной беременности вопрос о продолжения приема бриварацетама следует пересмотреть.

Внутрь, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг/сутки или ЮОмг/сутки, по решению лечащего врача, исходя из требуемого противосудорожного эффекта и потенциального и побочного действия. Суточная доза делится поровну на два приема, утром и вечером. В зависимости от индувидуального ответа пациента и переносимости, доза может бытьизменена в пределах от 50 мг/сутки до 200 мг/сутки, в которых бриварацетам эффективен в качестве сопутствующей терапии ПСП. Первоначальная титрация дозы до эффективной не требует учета переносимости терапии бриварацетамом. В случае пропуска одной или нескольких доз рекомендуется принять пропущенную дозу препарата как можно скорее; следующую дозу принимают в обычное время утром или вечером. Восполнение пропущенной дозы позволит избежать снижения концентрации бриварацетама в плазме ниже эффективного уровня и предотвратить рецидив судорожных припадков. Отмена препарата При необходимости прекратить лечение бриварацетамом рекомендуется отменять препарат постепенно, уменьшая дозу на 50 мг/сутки в неделю. После одной недели приема дозы 50 мг/сутки рекомендуется последнюю неделю принимать бриварацетам в дозе 20 мг/сутки. Особенности применения у отдельных групп пациентов Пожилые (65 лет и старше) Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Опыт применения у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен. Нарушение функции почек Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Бриварацетам не рекомендуется у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, из-за отсутствия клинических данных. Нарушение функции печени У пациентов с хроническими заболеваниями печени экспозиция бриварацетама повышена. Следует начать с дозы 50 мг/сутки. Рекомендуемая максимальная суточная доза для всех стадий печеночной недостаточности составляет 150 мг, разделенные на два приема (см. раздел «Фармакокинетика)». Дети Безопасность и эффективность бриварацетама у новорожденных и детей в возрасте младше 16 лет не установлены. Полученные к настоящему времени данные указаны в разделах «Побочное действие» и «Фармакологические свойства».

Действующее вещество: бриварацетам 25,00 мг; Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия 5,00 мг, лактозы моногидрат 48,50 мг, Бетадекс 6,75 мг, лактоза безводная 48,25 мг, магния стеарат 1,50 мг, пленочная оболочка Опадрай II 85F275014 серый 6,75 мг (поливиниловый спирт, тальк, полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, титана диоксид, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид черный).

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.