Липертанс табл. п.п.о. 5мг+20мг+10мг №30

Краткое изложение профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные реакции при приеме амлодипина, аторвастатина и периндоприла в виде монотерапии: ринофарингит, гиперчувствительность, гипергликемия, головная боль, глоточно-гортанная боль, носовое кровотечение, запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, изменение ритма дефекации, миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость в области суставов, припухлость в области лодыжек, боль в спине, отклонение от нормы результатов "печеночных" тестов, повышение уровня креатинкиназы (креатинфосфокиназы - КФК) в сыворотке крови, сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, боль в животе, отеки, утомляемость, парестезии, нарушения зрения, диплопия, шум в ушах, вертиго, артериальная гипотензия, кашель, одышка, рвота, дисгевзия, кожная сыпь, кожный зуд, астения.

Побочные действия представлены в виде таблицы:

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (? 1/10), часто (от ? 1/100 до < 1/10), нечасто (от ? 1/1000 до < 1/100), редко (от ? 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Побочные действия представлены в виде таблицы:

Классификация побочных действий в соответствии с поражением органов и систем органов Побочные действия Частота возникновения

Амлодипин Аторвастатин Периндоприл

Инфекционные и паразитарные заболевания Ринофарингит - Часто -

Ринит Нечасто - Очень редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Очень редко Редко Очень редко

Лейкопения/ нейтропения Очень редко - Очень редко

Эозинофилия - - Нечасто*

Агранулоцитоз или панцитопения - - Очень редко

Гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы - - Очень редко

Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Очень редко Часто -

Анафилаксия - Очень редко -

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Гипергликемия Очень редко Часто -

Гипогликемия - Нечасто Нечасто*

Гипонатэиемия - - Нечасто*

Гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата (см.раздел "Особые указания") - - Нечасто*

Анорексия - Нечасто -

Нарушения психики Бессонница Нечасто Нечасто -

Лабильность настроения (включая тревожность) Нечасто - Нечасто

Нарушение сна - - Нечасто

Депрессия Нечасто - -

Ночные кошмары - Нечасто -

Спутанность сознания Редко Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы Сонливость Часто - Нечасто*

Головокружение Часто Нечасто Часто

Головная боль Часто Часто Часто

Тремор Нечасто - -

Дисгевзия (нарушение вкуса) Нечасто Нечасто Часто

Обморочные состояния Нечасто - Нечасто*

Гипестезия Нечасто Нечасто -

Парестезия Нечасто Нечасто Часто

Гипертонус Очень редко - -

Периферическая нейропатия Очень редко Редко -

Инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска (см. раздел "Особые указания") - - Очень редко

Амнезия - Нечасто -

Экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром) Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения Нарушение зрения Часто Редко Часто

Диплопия Часто - -

Нечеткость зрения - Нечасто -

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Шум в ушах Нечасто Нечасто Часто

Вертиго - - Часто

Снижение слуха - Очень редко -

Нарушения со стороны сердца Инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска (см. раздел "Особые указания") Очень редко - Очень редко

Стенокардия (см. раздел "Особые указания") - - Очень редко

Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) Нечасто - Очень редко

Тахикардия - - Нечасто*

Ощущение сердцебиения Часто - Нечасто*

Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией) Нечасто - Часто

Васкулит Очень редко - Нечасто*

"Приливы" крови к коже лица Часто - -

Синдром Рейно - - Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Глоточно-гортанная боль - Часто -

Носовое кровотечение - Часто -

Кашель Нечасто - Часто

Одышка Часто - Часто

Бронхоспазм - - Нечасто

Эозинофильная пневмония - - Очень редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Часто Часто Часто

Рвот Нечасто Нечасто Часто

Боль в верхней и нижней части живота Часто Нечасто Часто

Диспепсия Часто Часто Часто

Диарея Часто Часто Часто

Запор Часто Часто Часто

Сухость во рту Нечасто - Нечасто

Панкреатит Очень редко Нечасто Очень редко

Гастрит Очень редко - -

Гиперплазия десен Очень редко - -

Изменение ритма дефекации Часто - -

Отрыжка - Нечасто -

Метеоризм - Часто -

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Цитолитический или холестатический гепатит (см. раздел "Особые указания") Очень редко Нечасто Очень редко

Желтуха Очень редко - -

Холестаз - Редко -

Печеночная недостаточность - Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожная сыпь Нечасто Нечасто Часто

Кожный зуд Нечасто Нечасто Часто

Крапивница Нечасто Нечасто Нечасто

Пурпура Нечасто - -

Изменение цвета кожи Нечасто - -

Повышенная потливость Нечасто - Нечасто

Экзантема Нечасто - -

Алопеция Нечасто Нечасто -

Ангионевротический отек (см. раздел "Особые указания") Очень редко Редко Нечасто

Эксфолиативный дерматит Очень редко -

Пузырчатка - - Нечасто*

Усугубление течения псориаза - - Редко

Синдром Стивенса-Джонсона Очень редко Редко

Реакции фоточувствительности Очень редко Нечасто*

Токсический эпидермальный некролиз Частота неизвестна Редко

Многоформная эритема Очень редко Редко Очень редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Припухлость в области суставов - Часто -

Припухлость в области лодыжек Часто - -

Боль в конечностях - Часто -

Артралгия Нечасто Часто Нечасто*

Мышечные спазмы Часто Часто Часто

Миалгия Нечасто Часто Нечасто*

Боль в спине Нечасто Часто -

Боль в шее - Нечасто -

Мышечное утомление - Нечасто -

Миопатия - Редко -

Миозит - Редко -

Рабдомиолиз - Редко -

Разрыв мышцы - Редко -

Тендинопатия (иногда сопровождающаяся разрывом сухожилия) - Редко -

Волчаночноподоб ный синдром - Очень редко -

Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел "Особые указания") - Частота неизвестна -

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение мочеиспускания Нечасто - -

Никтурия Нечасто - -

Поллакиурия (учащенное мочеиспускание) Нечасто - -

Почечная недостаточность - - Нечасто

Острая почечная недостаточность - - Очень редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Эректильная дисфункция Нечасто - Нечасто

Гинекомастия Нечасто Очень редко

Общие расстройства Астения Часто Нечасто Часто

Утомляемость Часто Нечасто -

Отеки Очень часто - -

Боль в груди Нечасто Нечасто Нечасто*

Боль Нечасто - -

Недомогание Нечасто Нечасто Нечасто*

Периферические отеки - Нечасто Нечасто*

Гипертермия - Нечасто Нечасто*

Лабораторные показатели и результаты других обследований Повышение концентрации мочевины в крови - - Нечасто*

Повышение концентрации креатинина в крови - - Нечасто*

Повышение активности "печеночных" ферментов Очень редко** - Редко

Повышение концентрации билирубина в крови - - Редко

Увеличение массы тела Нечасто Нечасто -

Лейкоцитурия - Нечасто -

Снижение массы тела Нечасто - -

Изменение функциональных "печеночных" проб - Часто -

Повышение активности креатинфосфокин азы (КФК) в сыворотке крови - Часто -

Снижение гемоглобина и гематокрита - - Очень редко

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Падение - - Нечасто

*Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований.

**Наиболее часто - в сочетании с холестазом.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, получающих аторвастатин, сообщалось о повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови. Обычно такие изменения были легкими, преходящими и не требовали отмены терапии. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдались у 0,8 % пациентов, получавших аторвастатин. Это повышение было дозозависимым и носило обратимый характер у всех пациентов.

Повышение концентрации КФК в сыворотке крови более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы наблюдалось у 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, сходное с наблюдавшимся в клинических исследованиях с другими ингибиторами ГМГ- КоА-редуктазы. Повышение концентрации КФК в сыворотке крови более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы наблюдалось у 0,4 % пациентов, принимавших аторвастатин (см. раздел "Особые указания").

Следующие нежелательные явления наблюдались на фоне приема ряда статинов: сексуальная дисфункция, депрессия, в исключительно редких случаях интерстициальное заболевание легких (особенно на фоне долгосрочной терапии) (см. раздел "Особые указания"), сахарный диабет (частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска: уровень глюкозы натощак ? 5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Случаи возникновения синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона были отмечены при применении других ингибиторов АПФ. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона по частоте возникновения относится к очень редким, но возможным осложнениям, обусловленным терапией ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Информация о передозировке препарата Липертанс® отсутствует.

Амлодипин

У людей опыт преднамеренной передозировки ограничен.

Симптомы: Имеющиеся данные дают основание предполагать, что большая передозировка может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и, вероятно, длительной системной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода.

Лечение:выраженное снижение АД, вызванное передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно¬сосудистой системы, включая контроль показателей работы сердца и легких, возвышенное положение конечностей и контроль объема циркулирующей крови (ОЦК) и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов и АД может быть полезным применение сосудосуживающего препарата, если нет противопоказаний к его применению, для устранения последствий блокады кальциевых каналов - внутривенное введение кальция глюконата. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. У здоровых добровольцев прием активированного угля в течение первых 2 часов после приема амлодипина в дозе 10 мг приводил к задержке всасывания препарата. Так как амлодипин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

Аторвастатин

Симптомы и лечение: специфического лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение по мере необходимости. Следует проводить оценку функции печени и определять уровень креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Поскольку аторвастатин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не способен существенно увеличить клиренс аторвастатина.

Периндоприл

Симптомы: при передозировке ингибиторов АПФ может отмечаться выраженное снижение АД, шок, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, беспокойство, кашель.

Лечение: внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. При значительном снижении АД следует перевести пациента в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами. При необходимости может быть внутривенно введен ангиотензин II и/или раствор катехоламинов. С помощью диализа можно удалить периндоприл из системного кровотока (см. раздел "Особые указания"). При развитии устойчивой к терапии брадикардии может потребоваться установка искусственного водителя ритма. Необходимо постоянно контролировать показатели основных жизненных функций организма, концентрацию креатинина и электролитов в сыворотке крови.

Взаимодействие:

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания" и "Фармакодинамика").

Исследований взаимодействия препарата Липертанс® с другими лекарственными препаратами не проводилось. Имеются данные отдельных исследований лекарственных взаимодействий для амлодипина, аторвастатина и периндоприла. Результаты этих исследований представлены ниже.

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека

Совместный прием ингибиторов АПФ с комбинацией валсартан+сакубитрил противопоказан, так как это повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопо-казания» и «Особые указания»). Применение комбинации валсартан+сакубитрил возможно не раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Применение периндоприла возможно не раньше, чем через 36 часов после применения комбинации валсартан+сакубитрил (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Совместное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, mTOR ингибиторами (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особые указания»).

Лекарственные средства, которые вызывают гиперкалиемию

Несмотря на то, что уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимающих препарат Липертанс®, может возникнуть гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ. антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм + сульфаметоксазол), поскольку триметоприм, как известно, действует подобно калийсберегающему диуретику, как амилорид. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии. Поэтому применение препарата Липертанс® с вышеперечисленными лекарственными средствами не рекомендуется. При совместном назначении, следует применять с осторожностью, контролируя уровень калия в сыворотке крови.

Компонент Лекарственный препарат Взаимодействие

Совместное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Аторвастатин Глекапревир + пибрентасвир Сопутствующая терапия лекарственным препаратом Липертанс® противопоказана из-за повышенного риска миопатии

Периндоприл Алискирен Совместное применение препарата Липертанс® и алискирена противопоказан у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела), так как возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Экстракорпоральные методы лечения Экстракорпоральные методы лечения с применением некоторых высокопрочных мембран с отрицательно заряженной поверхностью, такие как гемодиализ или гемофильтрация (высокопрочные мембраны из полиакрилнитрила), а также аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с использованием декстрана сульфата противопоказаны, так как возрастает риск развития реакции повышенной чувствительности (см. раздел "Противопоказания"), Если пациенту необходимо проведение данных процедур, то следует использовать другие типы мембран или перевести пациента на прием других гипотензивных препаратов.

Совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»)

Амлодипин Дантролен (внутривенное введение) У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапса в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и внутривенного введения дантролена. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием блокаторов "медленных" кальциевых каналов, в том числе препарата Липертанс®, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Аторвастатин/ амлодипин Грейпфрут или грейпфрутовый сок Одновременный прием большого количества грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется (см. табл.1).

Одновременный прием препарата Липертанс®, содержащего амлодипин, и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может привести к усилению эффектов снижения АД.

Аторвастатин Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных переносчиков, органического анион-транспортирующего полипептида 1В1 (ОАТР1В1) и 1ВЗ (ОАТР1ВЗ). Метаболиты аторвастатинаявляются субстратами ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел "Фармакокинетические свойства").

Совместное применение ингибиторов изофермента CYP3A4 или транспортных белков может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Риск также возрастает при совместном приеме аторвастатина с лекарственными препаратами, которые могут вызывать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб (см. раздел "Особые указания").

Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 приводит к заметному увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. По возможности, следует избегать совместного назначения препарата Липертанс® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин. телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, некоторые противовирусные препараты, используемые для лечения ВГС (например, гразопревир+элбасвир) и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). В тех случаях, когда невозможно избежать совместного применения этих препаратов, должен назначаться Липертанс® с более низким содержанием аторвастатина, а также рекомендуется проведение надлежащего клинического мониторинга состояния пациентов (см. табл.1).

Периндоприл Алискирен Одновременный прием препарата Липертанс® и алискирена у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек, не рекомендуется.

Совместная терапия ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина В литературных источниках сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-митеней, одновременная терапия ингибитором АПФ, таким как периндоприл, и АРА II связана с более высокой частотой развития гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена единичными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Эстрамустин Повышение риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек (отек Квинке).

Препараты лития При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение препарата Липертанс® и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить тщательный контроль концентрации лития в плазме крови (см. раздел "Особые указания").

Калийсберегающие диуретики (такие как триамтерен, амилорид, эплеренон, спиронолактон), соли калия Данные препараты известны тем, что вызывают гиперкалиемию (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Одновременный прием препарата Липертанс® с указанными лекарственными препаратами не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). Если необходимо одновременное применение, следует соблюдать осторожность и проводить регулярный частый контроль содержания калия в сыворотке крови и креатинина.

Совместное применение, которое требует особого внимания

Амлодипин Ингибиторы изофермента CYP3A4 Одновременный прием амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты из группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению экспозиции амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В данном случае могут понадобиться клинический мониторинг состояния пациентов и коррекция дозы.

Имеется повышенный риск развития гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Индукторы изофермента CYP3A4 При совместном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может варьироваться. Поэтому необходимо контролировать артериальное давление и корректировать дозу как во время, так и после совместного применения, особенно с мощными индукторами CYP3A4 (например, с такими как рифампицин, Зверобой продырявленный).

Аторвастатин Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 Совместное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1). При совместном применении эритромицина и статинов наблюдалось увеличение риска возникновения миопатии. Исследований взаимодействия амиодарона или верапамила с аторвастатином не проводилось. Известно, что оба препарата - амиодарон и верапамил - подавляют активность изофермента CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. Поэтому при необходимости одновременного приема с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 рекомендуется назначать препарат Липертанс® с более низким содержанием аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется проводить в начале лечения и при коррекции дозы ингибиторов изофермента CYP3A4.

Индукторы изофермента CYP3A4 Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента Р450 ЗА (например, эфавирензом, рифампицином, препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1). Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индукция изофермента Р450 3А и ингибирование транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одномоментный прием препарата Липертанс® и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Данных о влиянии рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах нет, и, если совместный прием необходим, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом в отношении эффективности терапии.

Дигоксин При повторном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови возрастали незначительно (см. табл. 2). Необходимо проведение надлежащего мониторинга состояния пациентов, принимающих дигоксин.

Эзетимиб Применение эзетимиба в виде монотерапии связано с риском нежелательных явлений со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Таким образом, риск развития этих явлений может увеличиваться при одновременном применении эзетимиба и препарата Липертанс®. Рекомендуется проведение надлежащего клинического мониторинга состояния этих пациентов.

Фузидовая кислота Риск развития нарушений со стороны мышц, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при совместном применении фузидовой кислоты и статинов. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Сообщалась о случаях рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, принимающих эту комбинацию.

Если системное использование фузидовой кислоты считается необходимым, лечение препаратом Липертанс® должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовой кислотой (см.раздел "Особые указания").

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты При применении фибратов в виде монотерапии могут возникать нежелательные явления со кислоты стороны мышц, включая рабдомиолиз (см. табл. 1). Риск развития этих явлений может увеличиться при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если сопутствующего применения этих средств нельзя избежать, следует применять препарат Липертанс® с более низким содержанием аторвастатина; необходимо проведение надлежащего мониторинга состояния пациентов (см. раздел "Особые указания").

Ингибиторы транспорта Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут увеличивать экспозицию аторвастатина (см. табл. 1). Неизвестно, влияет ли ингибирование транспортных белков печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах. Если совместного применения этих препаратов избежать нельзя, рекомендуется снизить дозу и проводить клинический мониторинг эффективности лечения.

Липертанс® не рекомендуется применять у пациентов, принимающих летермовир совместно с циклоспорином (см. раздел «Особые указания»).

Варфарин В клиническом исследовании с участием пациентов, получавших лечение варфарином в течение длительного времени, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг привело к незначительному уменьшению протромбинового времени, примерно на 1,7 секунды в течение первых 4 дней применения препарата, которое вернулось к нормальному значению в течение 15 дней лечения аторвастатином. Сообщалось только об очень редких случаях клинически значимых взаимодействий с антикоагулянтами, следует определять протромбиновое время до начала лечения препаратом Липертанс® у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда, и затем достаточно часто в начале терапии, чтобы удостовериться в отсутствии значимых изменений показателя протромбинового времени. Как только будет зафиксировано стабильное протромбиновое время, показатели протромбинового времени можно контролировать с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, получающих лечение антикоагулянтами кумаринового ряда. В случае изменения дозы аторвастатина в препарате Липертанс® или в случае отмены лечения такой же контроль следует провести повторно. Лечение аторвастатином не было связано с возникновением кровотечений или с изменением показателя протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Периндоприл Гипокликемические средства (гипогликемические средства для приема внутрь, инсулин) Эпидемиологические исследования дают основания предполагать, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств(инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать гипогликемический эффект с риском развития гипогликемии. Как правило, это наблюдается в первые недели проведения комбинированной терапии и у пациентов с нарушением функции почек. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови в первый месяц лечения.

Баклофен Усиливает антигипертензивный эффект. Следует тщательно контролировать уровень АД и, при необходимости, подобрать дозировку антигипертензивных препаратов.

НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (3 г/сутки и более) Совместное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия. Совместное применение ингибиторов АПФ иНПВП может приводить к увеличению риска ухудшения функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации препарата Липертанс® и НПВП, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости, рекомендуется контролировать функцию почек, как в начале комбинированной терапии, так ипериодически в процессе лечения.

Рекомбенантные тканевые активаторы плазминогена (rtPA, алтеплаза)

Пациенты, получающие ингибиторы АПФ и получающие алтеплазу для тромболитической терапии при остром ишемическом инсульте, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека.

Одновременное применение, которое необходимо учитывать

Амлодипин Дигоксин аторвастатин или варфарин

Исследования лекарственных взаимодействий показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Такролимус Существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при совместном применении с амлодипином. Во избежание токсических эффектов такролимуса при совместном применении этих препаратов, требуется контроль концентрации такролимуса в плазме крови и коррекция его дозы при необходимости.

Ингибиторы mTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих) Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус являются субстратами в CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При совместном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличить их экспозицию.

Циклоспорин Исследования взаимодействия амлодипина и циклоспорина не проводились у здоровых добровольцев или в других популяциях, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки. Данные исследования продемонстрировали различное повышение минимальной концентрации циклоспорина в плазме крови (в среднем от 0 до 40 %). Следует учитывать возможность контроля концентрации циклоспорина в плазме крови у пациентов после трансплантации почки при совместном применении с амлодипином. При необходимости доза циклоспорина должна быть снижена.

Аторвастатин Колестипол Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови были ниже (примерно на 25 %) при совместном применении колестипола и аторвастатина. Однако влияние на обмен липидов было более выраженным при одновременном применении аторвастатина и колестипола, чем при применении любого из этих лекарственных средств отдельно.

Пероральные контрацептивы Совместное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов приводит к повышению концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови (см. табл. 2).

Колхицин Несмотря на то, что исследований совместного применения колхицина и аторвастатина не проводилось, имеются сообщения о развитии миопатии при совместном применении аторвастатина и колхицина. При совместном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Амлодипин/Периндоприл Гипотензивные средства и вазодилататоры Совместное применение этих препаратов может и усиливать гипотензивное действие препарата Липертанс®.

Совместное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататоры может еще больше снизить АД.

Периндоприл Симпатомиметики Могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики) и средства для общей анестезии Совместное применение анестезирующих препаратов, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может приводить к усилению гипотензивного действия (см. раздел "Особые указания").

Препараты золота При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, и препарата золота (натрия ауротиомалат внутривенно) сообщалось об очень редких случаях развития нитритоидных реакций - симптомокомплекса, включающего в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Таблица 1. Влияние совместного приема лекарственных препаратов на параметры фармакокинетики аторвастатина ^ v

Совместно принимаемый лекарственный препарат и режим дозирования Аторвастатин

Доза Изменение AUC& Клинические рекомендации#

Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ Ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 8 дней (дни с 14-го по 21-й) 40 мг в 1-ый день, 10 мг в 20-ый день ^ 9,4 раза При необходимости совместного применения с аторвастатином необходимо не превышать суточную дозу аторвастатина 10 мг.

Рекомендуется клиническое наблюдение за такими пациентами.

Телапревир 750 мг, каждые 8 часов, 10 дней 20 мг, однократно ^ 7,9 раза

Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, в стабильной дозе 10 мг, один раз в сутки, в течение 28 дней ^ 8,7 раза

Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки / Ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 20 мг, один раз в сутки, в течение 4 дней ^ 5,9 раза При необходимости совместного применения с аторвастатином рекомендуется назначать более низкую поддерживающую дозу аторвастатина. Если доза аторвастатина превышает 20 мг, рекомендуется клиническое наблюдение за такими пациентами.

Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг, один раз в сутки, в течение 8 дней ^ 4,4 раза

Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки / Ритонавир (300 мг 2 раза в сутки с 5-го по 7-й день, с увеличением дозы до 400 мг 2 раза в сутки на 8-ой день), дни с 4-го по 18-ый, через 30 мин после приема аторвастатина 40 мг, один раз в сутки, в течение 4 дней ^ 3,9 раза При необходимости совместного применения с аторвастатином рекомендуется назначать более низкую поддерживающую дозу аторвастатина. Если доза аторвастатина превышает 40 мг, рекомендуется клиническое наблюдение за такими пациентами.

Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки / Ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней 10 мг, один раз в сутки, в течение 4 дней ^ 3,3 раза

Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 4 дня 40 мг, однократно ^ 3,3 раза

Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / Ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг, один раз в сутки, в течение 4 дней ^ 2,5 раза

Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг, один раз в сутки, в течение 4 дней ^ 2,3 раза

Летермовир 480 мг один раз в сутки, 10 дней 20 мг, однократно ^ 3,29 раза Суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг при совместном применении с препаратами, содержащими летермовир.

Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг, один раз в сутки, в течение 28 дней ^ 1,7 раза^ Нет специальных рекомендаций.

Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* 40 мг, однократно ^ 37% Не рекомендуется совместный прием больших количеств грейпфрутового сока и аторвастатина.

Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, 28 дней 40 мг, однократно ^ 51%^ После начала терапии или последующего изменения дозы дилтиазема, рекомендуется соответствующий клинический мониторинг таких пациентов.

Эритромицин 500 мг, четыре раза в сутки, 7 дней 10 мг, однократно ^ 33%^ Рекомендуется назначать более низкую максимальную дозу и проводить клинический мониторинг таких пациентов.

Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно ^ 18% Нет специальных рекомендаций.

Циметидин 300 мг четыре раза в сутки, 2 недели 10 мг, один раз в сутки, в течение 4 недель v менее чем на 1%^ Нет специальных рекомендаций.

Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недели 40 мг, один раз в сутки, в течение 8 недель 0,74** Нет специальных рекомендаций.

Антацидная суспензия гидроксида магния и алюминия, 30 мл четыре раза в сутки, 2 недели 10 мг, один раз в сутки, в течение 4 недель v 35%^ Нет специальных рекомендаций.

Эфавиренз 600 мг, один в раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3 дней v 41%^ Нет специальных рекомендаций.

Рифампицин 600 мг один раз в сутки, 7 дней (совместный прием) 40 мг, однократно ^ 30% Если совместного применения нельзя избежать, рекомендуется одновременный прием аторвастатина и рифампицина и клинический мониторинг.

Рифампицин 600 мг один раз в сутки, 5 дней (разделенный прием) 40 мг, однократно v 80%

Гемфиброзил 600 мг, 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг, однократно ^ 35% Рекомендуется более низкая начальная доза и клинический мониторинг таких пациентов.

Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, 7 дней 40 мг, однократно ^ 3% Рекомендуется более низкая начальная доза и клинический мониторинг таких пациентов.

Боцепревир 800 мг три раза в сутки, 7 дней 40 мг, однократно ^ 2,3 раза Рекомендуется более низкая начальная доза и клинический мониторинг таких пациентов. Суточная доза аторвастатина при совместном приеме с боцепревиром не должна превышать 20 мг.

Глекапревир 400 мг один раз в сутки/ Пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней 10 мг, один раз в сутки, в течение 7 дней ^ 8,3 раза Совместное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Гразопревир 200 мг один раз в сутки/Элбасвир 50 мг один раз в сутки, 13 дней 10 мг, однократно ^ 1,95 раза При совместном применении с препаратами, содержащими гразопревир или элбасвир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

^ - увеличение AUC, v - снижение AUC

& - Данные, приведенные в виде изменения в «N раз», отражают соотношение между совместным приемом с указанными препаратами и приемом только аторвастатина (т.е. «1 раз = нет изменений»). Данные, приведенные в виде изменений в %, обозначают изменение в % по отношению к приему только аторвастатина (т.е. «0 % = нет изменений»),

# - Клиническую значимость см. в разделах «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»

* - содержит один или несколько компонентов, которые подавляют изофермент CYP3A4 и могут увеличивать концентрацию в плазме крови лекарственного средства, которое метаболизируется изоферментом CYP3A4. Употребление одного стакана (240 мл) грейпфрутового сока также приводит к снижению AUC активного ортогидрокси метаболита на 20,4 %. Большие количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивают AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) - в 1,3 раза.

** - Соотношение на основании пробы, взятой однократно через 8-16 ч после приема препарата.

^ - общая аторвастатин-эквивалентная активность.

Таблица 2. Влияние аторвастатина на параметры фармакокинетики других лекарственных препаратов при одновременном приеме.

Режим дозирования аторвастатина Лекарственный препарат, с которым изучалось взаимодействие

Лекарственный препарат/доза (мг) Изменение AUC& Клинические рекомендации

80 мг, 1 раз в сутки, 10 дней Дигоксин, 0,25 мг, 1 раз в сутки, 20 дней ^ 15% Пациенты, одновременно принимающие дигоксин, должны находиться под наблюдением врача

40 мг, 1 раз в сутки, 22 дня Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца

- Норэтиндрон, 1 мг

- Этинилэстрадиол, 35 мкг ^ 28 %

^ 19% Нет специальных рекомендаций.

80 мг, 1 раз в сутки, 15 дней *Феназон, 600 мг, однократно ^ 3% Нет специальных рекомендаций.

10 мг, однократно Типранавир, 500 мг, 2 раза в сутки/ритонавир, 200 мг, 2 раза в сутки, 7 дней Нет изменений Нет специальных рекомендаций.

10 мг, 1 раз в сутки, 4 дня Фосампренавир, 1400 мг, 2 раза в сутки, 14 дней v 27 % Нет специальных рекомендаций.

10 мг, 1 раз в сутки, 4 дня Фосампренавир, 700 мг, 2 раза в сутки/ритонавир, 100 мг, 2 раза в сутки, 14 дней Нет изменений Нет специальных рекомендаций.

& - Данные, приведенные в виде изменений в %, обозначают изменение в % по отношению к приему только указанного препарата (т.е. "0 % = нет изменений"),

* - При одновременном многократном приеме аторвастатина и феназона воздействие на клиренс феназона было незначительным или неопределяемым.

Особые указания, касающиеся амлодипина, аторвастатина и периндоприла, относятся и к препарату Липертанс®.

Влияние на печень

Периодически во время лечения препаратом Липертанс®, содержащим аторвастатин, необходимо контролировать показатели функции печени. Пациентам, имеющим симптомы или признаки, указывающие на нарушение функции печени, также рекомендуется проведение печеночных проб. При повышении активности трансаминаз необходимо контролировать их уровень до возвращения к нормальным значениям. В случае повышения активности трансаминаз более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы (ВГН), рекомендуется снизить дозу аторвастатина или прекратить прием препарата (см. раздел "Побочное действие"). Липертанс® следует применять с осторожностью у пациентов, которые потреб-ляют значительное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома не ясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности "печеночных" ферментов на фоне приема препарата следует прекратить прием препарата Липертанс®, пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением (см. раздел "Побочное действие").

У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 и AUC амлодипина увеличивается. Рекомендации по дозированию препарата не установлены. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо обеспечивать тщательный мониторинг клинического состояния.

Принимая во внимание действие аторвастатина, амлодипина и периндоприла, Липертанс® противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе или необъяснимым стойким повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы. Пациентам с заболеванием печени в анамнезе и пациентам, употребляющим алкоголь в избыточном количестве, препарат следует назначать с осторожностью. При необходимости изменения дозы следует титровать дозу каждого компонента по отдельности.

Гипертонический криз

Препарат Липертанс® не следует применять для купирования гипертонического криза. Эффективность и безопасность амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Влияние на скелетную мускулатуру

Применение аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях вызывает миалгию, миозиты и миопатию, которая может принять форму рабдомиолиза (потенциально жизнеугрожающего состояния, характеризующегося значительным превышением уровня КФК (более чем в 10 раз относительно верхней границы нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности).

Измерение уровня КФК

Уровень КФК не следует измерять после интенсивных физических нагрузок или при наличии другой вероятной причины повышения КФК. Если исходно уровень КФК значительно превышает норму (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), то анализ следует повторить через 5-7 дней для подтверждения результатов.

До начала лечения:

Аторвастатин должен назначаться с осторожностью пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза.

В следующих случаях следует определять уровень КФК до начала терапии статинами:

• нарушение функции почек,

• гипотиреоз,

• наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или семейном анамнезе,

• проявление мышечной токсичности на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе,

• заболевание печени в анамнезе и/или употребление алкоголя в избыточном количестве,

• у пациентов старше 70 лет следует рассмотреть необходимость определения КФК с учетом наличия у них других факторов, предрасполагающих к развитию рабдомиолиза,

• ситуации, когда возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами") и применение у особых групп пациентов (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

В таких ситуациях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента.

Терапию не следует начинать, если исходно уровень КФК более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы.

Во время лечения:

• Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о появлении мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой.

• Если такие симптомы возникают в процессе лечения препаратом Липертанс®, следует определить уровень КФК. Если уровень КФК превышает ВГН более чем в 5 раз, лечение следует прекратить.

• Если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт, то лечение следует прекратить, даже в том случае, если активность КФК повышена не более чем в 5 раз относительно ВГН.

• В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть вопрос о повторном назначении аторвастатина или другого статина в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением.

• Прием препарата Липертанс® должен быть немедленно прекращен в случае, если уровень КФК более чем в 10 раз превышает ВГН, либо диагностируется или подозревается рабдомиолиз.

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при совместном применении препарата Липертанс® с лекарственными препаратами, увеличивающими плазменные концентрации аторвастатина, такими как мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, ритонавиртипранавир и т.д.). Риск развития миопатии также повышается при совместном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения ВГС (боцепревир, телапревир, гразопревир+элбасвир), эритромицином, ниацином или эзетимибом. По возможности следует назначить альтернативную терапию, не включающую данные препараты.

Сообщалось об очень редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время лечения или после прекращении приема некоторых статинов. Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия характеризуется клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения концентрации КФК в сыворотке крови, сохраняющейся несмотря на прекращение терапии статинами.

В случае необходимости совместного использования данных препаратов и препарата Липертанс®, необходимо учитывать отношение ожидаемой пользы к возможному риску. Пациентам, принимающим препараты, увеличивающие плазменные концентрации аторвастатина, необходимо назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы с применением отдельных компонентов. В случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 необходимо назначить более низкую начальную дозу аторвастатина и обеспечить мониторинг клинического состояния пациента (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Из-за наличия в лекарственном препарате Липертанс® аторвастатина его нельзя назначать совместно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым системное применение фузидовой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (включая некоторые летальные исходы) у пациентов, получавших фузидовую кислоту в сочетании со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, при появлении симптомов мышечной слабости, боли или чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда требуется длительное системное введение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного приме-нения лекарственного препарата Липертанс® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и под тщательным медицинским наблюдением.

Интерстициальное заболевание легких

В единичных случаях при длительном приеме некоторых статинов сообщалось о развитии у пациентов интерстициальной болезни легких (см. раздел "Побочное действие"). Характерными симптомами являются одышка, сухой кашель и ухудшение общего состояния пациента (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Терапия препаратом Липертанс® у пациента с подозрением на интерстициальную болезнь легких должна быть прекращена.

Сахарный диабет

Имеются данные о том, что статины увеличивают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию, при которой формально требуется проведение терапии диабета. Однако снижение статинами сосудистого риска перевешивает данный риск, поэтому он не должен быть поводом для прекращения терапии препаратом Липертанс®. Пациентам, находящимся в группе риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия), должен проводиться клинический и биохимический контроль в период терапии препаратом Липертанс®.

При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии препаратами, содержащими ингибиторы АПФ. в том числе препаратом Липертанс®, необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Сердечная недостаточность

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью. В исследовании при применении амлодипина у пациентов с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA частота развития отека легких была выше в группе амлодипина, чем в группе плацебо (см. раздел "Фармакодинамика"). Блокаторы "медленных" кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с ХСН в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности.

Артериальная гипотензия

Ингибиторы АПФ, такие как периндоприл, могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов с неосложненным течением артериальной гипертензии. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Побочное действие"). Симптоматическая гипотензия может наблюдаться у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности, как с наличием, так и без почечной недостаточности. Этот риск более вероятен у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности как реакция на прием петлевых диуретиков, гипонатриемию или функциональную почечную недостаточность. Пациенты с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в начале терапии и при титрации дозы (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие"). Подобный подход применяется и у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное падение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует ввести внутривенно 0,9 % раствор натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.

У некоторых пациентов с ХСН и нормальным или сниженным АД периндоприл может вызывать дополнительное снижение АД. Этот эффект предсказуем и обычно не требует прекращения терапии. При развитии симптомов гипотензии может потребоваться уменьшение дозы препарата Липертанс® или отмена препарата.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Препарат Липертанс®, как и другие препараты, содержащие ингибиторы АПФ, включая периндоприл, должен с осторожностью назначаться пациентам с митральным стенозом или выраженным аортальным стенозом, не достигающим высокой степени. Липертанс® противопоказан пациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка тяжелой степени (см. раздел "Противопоказания"),

Трансплантация почки

Опыт применения периндоприла аргинина у пациентов после недавней трансплантации почки отсутствует.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Нарушение функции почек

Липертанс® разрешен к применению у пациентов с клиренсом креатинина ? 60 мл/мин и не рекомендован пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин (от умеренного до тяжелого нарушения функции почек). Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Регулярный контроль концентрации креатинина и калия в сыворотке крови является частью обычной медицинской практики у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Побочное действие»).

Артериальная гипотензия, которая иногда развивается в начале приема ингибиторов АПФ (к которым относится периндоприл) у пациентов с симптоматической ХСН, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Возможно развитие острой почечной недостаточности, как правило, обратимой. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (особенно при наличии почечной недостаточности) на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без указания на наличие предшествующего заболевания сосудов почек может повышаться концентрация мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном применении периндоприла и диуретика. Данные изменения обычно выражены незначительно и носят обратимый характер. Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с исходной почечной недостаточностью. В таких случаях может потребоваться отмена или уменьшение дозы препарата Липертанс® и/или диуретика.

Амлодипин может применяться в обычных дозах у пациентов с почечной недостаточно-стью. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при диализе.

Действие комбинированного препарата Липертанс® у пациентов с нарушением функции почек специально не изучалось. Дозировка препарата Липертанс® должна соответствовать рекомендованным дозам отдельных компонентов.

Гемодиализ

У пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран, были отмечены случаи развития анафилактоидных реакций на фоне терапии ингибиторами АПФ. Таким пациентам следует назначать антигипертензивный препарат другого класса или использовать диализную мембрану другого типа.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

При приеме ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, в редких случаях и в любом периоде терапии может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, верхних и нижних конечностей, губ. слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел "Побочное действие"). В таких случаях прием препарата Липертанс® должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до полного исчезновения симптомов. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя в качестве симптоматической терапии могут применяться антигистаминные средства. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, что требует неотложной терапии, например, подкожного введения эпинефрина (адреналина) и/или обеспечения проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов с отеком Квинке в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов это группы (см. раздел "Противопоказания").

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Совместное применение периндоприла с комбинацией валсартан+сакубитрил противопоказано, так как это повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Применение комбинации валсартан+сакубитрил возможно не раньше, чем через 36 часов после приема периндоприла. Применение периндоприла возможно не раньше, чем через 36 часов после приема комбинации валсартан+сакубитрил (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При совместном приёме ингибиторов АПФ с другими ингибиторами неприлизина (например, рацекадотрилом), с mTOR ингибиторами (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) повышается риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка, сопровождающийся или не сопровождающийся нарушением функции дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует соблюдать осторожность при назначении рацекадотрила, ингибиторов mTOR и глиптинов пациентам, получающим ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ. при проведении процедуры афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Эти реакции удавалось предотвратить путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждым сеансом афереза.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии, например, ядом перепончатокрылых насекомых. Данной реакции удавалось избежать путем временной отмены ингибитора АПФ до начала процедуры десенсибилизации, но реакция могла возникнуть снова при случайном или неаккуратном возобновлении терапии.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Сообщалось о случаях нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С крайней осторожностью следует применять препарат пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, или с комбинацией данных факторов риска, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

У некоторых из этих пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Липертанс® таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Этнические различия

У пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок по сравнению с другими расами. Липертанс®, содержащий ингибитор АПФ периндоприл, может быть менее эффективным в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы. Данный эффект, возможно, связан с преобладанием низкорениновых состояний у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой упорный кашель, который прекращается после отмены препарата. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

У пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство с применением общей анестезии или назначаются препараты для анестезии, способные вызывать гипотензию, препарат Липертанс® может блокировать образование ангиотензина II на фоне компенсаторного высвобождения ренина. Прием препарата Липертанс® необходимо прекратить за сутки до хирургического вмешательства. При развитии артериальной гипотензии по указанному механизму следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК.

Гиперкалиемия

Повышение уровня калия в сыворотке крови наблюдалось у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ, в том числе, и периндоприлом, ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они ингибируют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), пищевых добавок/препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в крови (например, гепарин, ко-тримоксазол, также известный как комбинация сульфаметоксазол+триметоприм), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержатак же известный как комбинация сульфаметоксазол+триметоприм). Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей нарушениям сердечного ритма. Калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, контролируя функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. Если необходимо сочетанное применение препарата Липертанс® и указанных выше веществ, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Препараты лития

Совместное применение препаратов, содержащий периндоприл, таких как Липертанс® и препаратов лития не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность). Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Если двойная блокада абсолютно необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в плазме крови и АД.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом главным образом не рекомендуется применение антигипертензивных препаратов, действие которых обусловлено ингибированием ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому прием препарата не рекомендован.

Вспомогательные вещества

Из-за наличия лактозы в составе препарата Липертанс® его не следует назначать пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, полной лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Содержание натрия

Содержание натрия в лекарственном препарате Липертанс® незначительно, так как составляет менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследований по изучению влияния препарата Липертанс® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Амлодипин может оказывать небольшое или умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. При возникновении у пациента, принимающего амлодипин, головокружения, головной боли, утомляемости или тошноты способность реагировать может быть нарушена.

Аторвастатин не оказывает значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Периндоприл не оказывает непосредственного влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, однако могут наблюдаться индивидуальные реакции, связанные со снижением АД, особенно в начале терапии или при комбинации с другими антигипертензивными препаратами. В результате у пациентов, принимающих Липертанс®, может быть нарушена способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.