Фармакологическая группа: Противоглистные средства.
Механизм действия
Албендазол связывается с колхицинчувствительным участком бета-тубулина, ингибируя его полимеризацию в микротрубочки. Уменьшение микротрубочек в кишечных клетках паразитов снижает их абсорбционную функцию, особенно поглощение глюкозы взрослыми и личиночными формами паразитов, а также истощает запасы гликогена. Недостаток глюкозы приводит к недостаточной выработке АТФ и в конечном итоге к гибели паразита.
Механизм резистентности. Паразитарная резистентность к албендазолу вызывается изменениями аминокислот, которые приводят к изменениям белка бета-тубулина. Это вызывает снижение связывания албендазола с бета-тубулином. По указанным показаниям албендазол проявляет активность в отношении личиночных форм следующих организмов: Echinococcus granulosus и Taenia solium.
Фармакокинетика
Абсорбция
Албендазол плохо всасывается из ЖКТ из-за его низкой растворимости в воде. Концентрация албендазола в плазме крови незначительная или не определяется, поскольку до попадания в системный кровоток он быстро превращается в первичный метаболит — албендазола сульфоксид, которому приписывают системную антигельминтную активность. Пероральная биодоступность, по-видимому, увеличивается при одновременном применении албендазола с жирной пищей (расчетное содержание жира 40 г), о чем свидетельствует более высокая (в среднем до 5 раз) концентрация албендазола сульфоксида в плазме крови по сравнению с состоянием натощак. Cmax албендазола сульфоксида в плазме крови у 6 пациентов с эхинококкозом после перорального приема (доза 400 мг) с жирной пищей достигалась через 2–5 ч и составляла в среднем 1310 нг/мл (диапазон 460–1580 нг/мл). Концентрация албендазола сульфоксида в плазме крови увеличивались пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз после приема пищи с высоким содержанием жира (43,1 грамма). Средний кажущийся конечный T1/2 албендазола сульфоксида варьировал от 8 до 12 ч у 25 здоровых добровольцев, а также у 14 пациентов с эхинококкозом и 8 — с нейроцистицеркозом.
После 4 нед приема албендазола (200 мг 3 раза в день) концентрация албендазола сульфоксида в плазме крови у 12 пациентов была примерно на 20% ниже, чем наблюдаемая в течение первой половины периода лечения, что позволяет предположить, что албендазол может индуцировать собственный метаболизм.
Распределение
Албендазола сульфоксид на 70% связывается с белками плазмы крови и широко распределяется в организме, обнаруживаясь в моче, желчи, печени, стенке кисты, жидкости кисты и спинномозговой жидкости. Концентрация его в плазме крови была в 3–10 и 2–4 раза выше, чем одновременно определяемая в жидкости кисты и спинномозговой жидкости соответственно.
Метаболизм и экскреция
Албендазол быстро превращается в печени в основной метаболит, албендазола сульфоксид, который далее метаболизируется до сульфона албендазола и других первичных окислительных метаболитов, обнаруженных в моче человека. После перорального приема албендазол в моче человека не обнаруживался. Выведение с мочой албендазола сульфоксида является второстепенным путем выведения, при этом в моче определяется менее 1% дозы. Выведение с желчью, по-видимому, составляет часть элиминации, о чем свидетельствуют концентрации албендазола сульфоксида в желчных путях, аналогичные тем, которые достигаются в плазме крови.
Особые группы пациентов
Дети. После однократного применения 200–300 мг (приблизительно 10 мг/кг) албендазола у трех педиатрических пациентов с эхинококкозом (от 6 до 13 лет) натощак и у двух детей вместе с пищей фармакокинетика албендазола сульфоксида была одинаковой.
Пожилой возраст. Хотя в исследованиях не изучалось влияние возраста на фармакокинетику албендазола сульфоксида, данные, полученные от 26 пациентов с эхинококковой кистой (до 79 лет) позволяют предположить, что фармакокинетика аналогична таковой у молодых здоровых субъектов.
Побочные действия
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, гранулоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения (см. «Меры предосторожности»).
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая сыпь и крапивницу.
Опыт пострегистрационного наблюдения
Следующие побочные реакции отмечались во время применения албендазола после регистрации. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием албендазола.
Со крови и лимфатической системы: апластическая анемия, угнетение костного мозга, нейтропения.
Со стороны органа зрения: размытое зрение.
Со стороны ЖКТ: диарея.
Со стороны организма в целом: астения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит, острая печеночная недостаточность.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы: сонливость, судороги.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.
Взаимодействие
Дексаметазон. У 8 пациентов с нейроцистицеркозом Cmin албендазола сульфоксида в равновесном состоянии была примерно на 56% выше при совместном применении 8 мг дексаметазона с каждой дозой албендазола (15 мг/кг/сут).
Празиквантел. При применении после еды празиквантел (40 мг/кг) увеличивал среднюю Cmax в плазме и AUC албендазола сульфоксида примерно на 50% у здоровых добровольцев (n=10) по сравнению с отдельной группой (n=6) получавших только албендазол. Средние значения Tmax и T1/2 из плазмы албендазола сульфоксида не изменились. Фармакокинетика празиквантела не изменялась после одновременного приема с албендазолом (400 мг).
Циметидин. Концентрация албендазола сульфоксида в желчи и кистозной жидкости увеличивалась примерно в 2 раза у пациентов с эхинококковой кистой, получавших дополнительно циметидин (10 мг/кг/сут) (n=7), по сравнению с монотерапией албендазолом (20 мг/кг/сут) (n=12). Концентрация албендазола сульфоксида в плазме крови не изменилась через 4 ч после совместного приема.
Теофиллин. После однократного приема албендазола (400 мг) фармакокинетика теофиллина (5,8 мг/кг в виде инфузии в течение 20 минут) не изменялась. Албендазол индуцирует CYP1A в клетках гепатомы у человека, поэтому рекомендуется контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови во время и после лечения.
Меры предосторожности
Миелосупрессия
Имеются сообщения о смертельных случаях при применении албендазола, вызванных развитием гранулоцитопении или панцитопении. Применение албендазола может привести к угнетению костномозгового кроветворения, развитию апластической анемии и агранулоцитоза. Необходимо проводить общий анализ крови в начале каждого 28-дневного цикла терапии и каждые 2 нед во время лечения у всех пациентов. Пациенты с заболеванием печени и эхинококкозом печени подвергаются повышенному риску угнетения функции костного мозга и требуют более частого мониторинга показателей крови.
Применение албендазола необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое снижение количества клеток крови.
Эмбриофетальная токсичность
По данным исследований влияния на репродукцию, выполненных на животных, применение албендазола может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Эмбриотоксичность и пороки развития скелета были зарегистрированы у крыс и кроликов при введении албендазола в период органогенеза (перорально в дозах 0,1–0,6 МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела). Беременная женщина должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Следует проводить тест на беременность у женщин репродуктивного потенциала до начала применения албендазола и рекомендовать женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективный метод контрацепции во время лечения албендазолом и в течение 3 дней после последней дозы.
Риск развития неврологических симптомов при нейроцистицеркозе
При лечении нейроцистицеркоза пациенты должны получать стероидную и противосудорожную терапию для предотвращения неврологических симптомов (например, судороги, повышение ВЧД, очаговые симптомы) в результате воспалительной реакции, вызванной гибелью паразита в головном мозге.
Риск поражения сетчатки глаза у пациентов с ретинальным нейроцистицеркозом
Цистицеркоз может вызвать поражение сетчатки глаза. Необходимо осмотреть пациента на предмет наличия поражений сетчатки перед началом лечения нейроцистицеркоза. Если такие поражения визуализируются, необходима оценка соотношения польза-риск перед проведением антицистицеральной терапии в связи с возможностью повреждения сетчатки в результате воспалительного поражения, вызванного гибелью паразита при применении албендазола.
Влияние на печень
В клинических исследованиях применение албендазола было связано со слабым или умеренным повышением уровня печеночных ферментов примерно у 16% пациентов. Эти отклонения обычно возвращались к норме после прекращения терапии. Также сообщалось о случаях развития острой печеночной недостаточности с неустановленной причинно-следственной связью и гепатита (см. «Побочные действия»).
Необходимо контролировать уровень печеночных ферментов (трансаминазы) перед началом каждого цикла лечения и по крайней мере каждые 2 нед во время лечения. Если уровень печеночных ферментов превышает ВГН в 2 раза, следует рассмотреть возможность прекращения применения албендазола, в зависимости от состояния пациента. Возможность возобновления применения албендазола у пациентов после нормализации уровня печеночных ферментов является индивидуальным решением, которое должно учитывать соотношение польза-риск от дальнейшего применения албендазола. При возобновлении применения албендазола необходим частый мониторинг результатов лабораторных анализов.
Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени подвергаются более высокому риску развития гепатотоксичности и угнетения функции костного мозга. Необходимо прекратить терапию, если уровень ферментов печени значительно увеличен или если происходит клинически значимое снижение количества клеток крови.
Манифестация нейроцистицеркоза у пациентов с эхинококкозом
Недиагностированный нейроцистицеркоз может быть обнаружен у пациентов, получавших албендазол по поводу других состояний. Пациенты с эпидемиологическими факторами, имеющие факторы риска развития нейроцистицеркоза, должны быть обследованы до начала терапии.
Особые группы пациентов
Дети. Эхинококкоз редко встречается у младенцев и детей младшего возраста. При нейроцистицеркозе эффективность применения албендазола у детей аналогична таковой у взрослых.
Пожилой возраст. Отсутствуют данные для определения различий в безопасности и эффективности применения албендазола у пациентов 65 лет и старше и более молодых пациентов с эхинококкозом или нейроцистицеркозом.
Нарушение функции почек. Фармакокинетика албендазола у пациентов с нарушением функции почек не изучалась.
Внепеченочная обструкция. У пациентов с признаками внепеченочной обструкции (n=5) биодоступность албендазола сульфоксида была увеличена, на что указывало 2-кратное увеличение Cmax в сыворотке крови и 7-кратное увеличение AUC. Скорость абсорбции/превращения и выведения албендазола сульфоксида увеличивалась со средними значениями Tmax и T1/2 из сыворотки, равными 10 и 31,7 ч соответственно. Концентрация неизмененного албендазола в плазме крови определялась только у 1 из 5 пациентов.
